Psicofarmaci o farmaci attivi sul sistema nervoso centrale
meglio definibili come cerebrofarmaci

A cura di
Annarita Aiuto – dottore in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche con Competenze di Counseling integrato corpo-mente, Informatore Scientifico del Farmaco.

(AVVERTENZA –a cura di Marco Bertali. La trattazione dell’argomento svolta qui di seguito ripropone appositamente in modo per così dire “asettico” le attuali conoscenze nel campo psicofarmacologico; e questo per permettere agli interessati un’informazione di massima sul tema,tenendo comunque conto che spesso le acquisizioni “scientifiche” che passano sono quelle delle ricerche più in sintonia con le aspettative e gli interessi delle industrie del farmaco.

Resta ovviamente l’atteggiamento fortemente critico di “S.O.S. CERVELLO” sull’utilizzo di tali sostanze per affrontare sofferenze e disagi psichici,utilizzabili piuttosto come guide per la comprensione e la trasformazione interiore e relazionale.)

La definizione di Psicofarmaci comprende diverse classi di farmaci che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale che si possono classificare in base al loro effetto terapeutico in:


I. ANTIDEPRESSIVI


II. STABILIZZATORI DELL’UMORE


III. ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI


IV. ANSIOLITICI E IPNOTICI

Andremo ora ad analizzare ciascuna di queste categorie di farmaci in base al meccanismo d’azione, l’efficacia e gli effetti collaterali.


I. ANTIDEPRESSIVI

L’azione dei farmaci antidepressivi consiste nell’aumentare la presenza e l’attività dei neurotrasmettitori carenti (Noradrenalina: NA, Dopamina: DA e Serotonina: 5-HT) a livello delle Sinapsi del Sistema Nervoso Centrale (SNC).

La maggior parte dei farmaci antidepressivi sono indicati, oltre che nel trattamento della Depressione Maggiore e delle Distimie, anche per i disturbi d’Ansia (compresa la GAD ovvero Disturbo d’Ansia Generalizzato).

I farmaci antidepressivi vengono ufficialmente suddivisi in tre grandi categorie : SSRI , SNRI e Altri.

In realtà possiamo suddividerli in base al loro meccanismo d’azione e alla struttura chimica in cinque gruppi: Inibitori delle monoamminoossidasi (IMAO), Triciclici (TCA), Inibitori della ricaptazione della Serotonina (SSRI), Inibitori della ricaptazione di Serotonina e Noradrenalina ( SNRI) , Atipici.

1) IMAO: Inibitori delle Mono Amino Ossidasi. Inibiscono gli enzimi che degradano le catecolamine (Noradrenalina e Serotonina) , con conseguente aumento di tali neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico.

Il loro utilizzo comporta dei rischi ed alcune attenzioni dietetiche, per esempio durante la terapia non si possono assumere moltissimi cibi e bevande che contengono tiramina perchè possono comportare gravi crisi ipertensive. E’ sconsigliata anche l’associazione con Triciclici. A causa delle restrizioni nella dieta il loro impiego è molto ridotto. Sono controindicati in caso di gravi epatopatie e possono dare ipertensione.

In base alla reversibilità della loro inibizione delle MAO vengono suddivisi in irreversibili e reversibili ( questi ultimi meglio tollerati ma con minor efficacia).

2) TCA: Triciclici. Ad oggi rappresentano il gold-standard di efficacia. Esercitano la loro azione antidepressiva inibendo la ricaptazione (re-uptake) di Serotonina e Noradrenalina nei neuroni presinaptici, con conseguente aumento della disponibilità di questi neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico. Possono essere più o meno selettivi verso Noradrenalina o Serotonina (5-HT= 5 idrossi triptofano) ma non sono selettivi nei vari distretti corporei: sono sistemici dunque agiscono ovunque con elevata incidenza di effetti collaterali. Inoltre presentano altre 3 azioni farmacologiche quali il blocco dei recettori adrenergici α1, il blocco dei recettori colinergici muscarinici M1 e il blocco dei recettori H1 dell’istamina, il che porta a gravi effetti collaterali anticolinergici (quali xerostomia ovvero secchezza delle fauci, visione offuscata, stipsi e sonnolenza), adrenergici cardiovascolari ( quali ipotensione ortostatica, aritmie e inoltre sonnolenza e vertigini) e istaminergici ( sonnolenza e aumento ponderale) ai quali si possono aggiungere i tipici effetti dovuti all’aumento della serotonina in circolo: nausea, vomito , diarrea, disturbi di natura sessuale (dal ritardo nell’eiaculazione al calo di libido), ansia e agitazione.

Sono controindicati in pazienti con infarto miocardico recente o aritmie, in caso di glaucoma e di ipertrofia prostatica. Inoltre vi sono gravi rischi cardiovascolari associati al sovradosaggio.

Quelli di uso più comune sono:

  • CLOMIPRAMINA
  • AMITRIPTILINA

3) SSRI: Inibitori Selettivi del re-uptake della Serotonina. Agiscono bloccando in maniera potente la ricaptazione presinaptica della Serotonina e quindi determinando un aumento delle quantità di tale neurotrasmettitore nello spazio intersinaptico con conseguente effetto di stimolazione dei numerosi recettori 5-HT postsinaptici. Questa potente inibizione delle pompe di ricaptazione della Serotonina è alla base della loro azione antidepressiva ma anche di alcuni loro effetti collaterali. Sono molto più selettivi dei Triciclici, infatti presentano un’incidenza minore di effetti collaterali sistemici, e assenza di effetti collaterali anticolinergici. Tuttavia, mentre l’interazione con il sottotipo recettoriale serotoninergico 5-HT1A è ritenuta responsabile dell’ azione antidepressiva degli SSRI, la stimolazione acuta degli altri sottotipi recettoriali può determinare l’insorgenza di effetti collaterali quali: agitazione mentale e ansia o induzione di attacchi di panico, disturbi del sonno, disfunzioni sessuali e problemi a carico dell’apparato gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, crampi addominali), fino ad arrivare alla sindrome serotoninergica in cui segni e sintomi dovuti al’aumento di serotonina sono gravi, coesistono e perdurano nel tempo.

Teoricamente con il tempo i recettori che mediano gli effetti collaterali vengo desensibilizzati e gli effetti collaterali si attenuano o scompaiono.

Gli SSRI in commercio in Italia sono:

  • PAROXETINA
  • SERTRALINA
  • CITALOPRAM
  • ESCITALOPRAM: è l’isomero levogiro del citalopram, più selettivo.
  • FLUOXETINA
  • FLUVOXAMINA

4) SNRI:. Inibitori selettivi del re-uptake di Serotonina e Noradrenalina. Agiscono attraverso due meccanismi:

-il blocco potente della ricaptazione della Serotonina
-il blocco un po’ meno potente della ricaptazione della Noradrenalina

Al contrario dei triciclici non presentano proprietà di antagonismo verso altri recettori.

Oltre agli effetti, sia terapeutici che collaterali, relativi all’aumento della Serotonina nello spazio intersinaptico dobbiamo aggiungere gli effetti dovuti all’aumento della Noradrenaliana intersinaptica. Per cui mentre spesso l’SSRI abbina all’efficacia antidepressiva uno stato di apatia, questo non dovrebbe avvenire con l’utilizzo di SNRI. Tuttavia la stimolazione Noradrenergica può portare in certi soggetti a uno stato di attivazione eccessiva, tant’è che sono controindicati in caso di cardiopatia e ipertensione, nonchè in caso di pregressa mania.

Gli effetti collaterali più comuni sono nausea, disfunzioni sessuali e , ad alti dosaggi, rischio di ipertensione.

Gli SNRI in commercio in Italia sono:

  • VENLAFAXINA
  • DULOXETINA

5) ALTRI:

• NaRI . Inibitori del re-uptake della Noradrenalina. Inibiscono la ricaptazione della Noradrenalina con conseguente aumento di questo neurotrasmettitore nello spazio intersinaptico. Gli effetti indesiderati più comuni sono insonnia, cefalea, nausea, capogiri e per quanto riguarda l’apparato cardiovascolare tachicardia, palpitazioni e vasodilatazione.

Unico esemplare in commercio è la ROBOXETINA.

• NaSSA . Antidepressivi NorAdrenergici e Serotoninergici Specifici. L’unico esemplare di questa classe è la MIRTAZAPINA. Agisce potenziando la neurotrasmissione NorAdrenergica e Serotoninergica attraverso:

– il blocco di adrenocettori centrali presinaptici α2, : sono autocettori del neurone noradrenergico con funzione regolatoria della sintesi della Noradrenalina. Infatti normalmente la presenza della Noradrenalina nello spazio intersinaptico stimola l’inibizione del rilascio della NA stessa. Dunque il blocco di tali recettori causa un’aumento della NA intersinaptica ovvero un potenziamento della trasmisione Noradrenergica.

il blocco di recettori della serotonina 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3 postsinaptici: queste 3 funzioni sono le responsabili dell’aumento dell’attività ansiolitica e del ripristino del sonno, evitano i disturbi di natura sessuale e gastrointestinale (entrambi normalmente causati dagli antidepressivi che aumenteno indiscriminatamente la trasmissione serotoninergica) ma anche del guadagno ponderale

il blocco di recettori H1 dell’istamina con conseguente comparsa di effetti collaterali istaminergici quali sonnolenza e guadagno ponderale.

• Mianserina . E’ un antidepressivo tetraciclico con 5 azioni farmacologiche:

il blocco degli autorecettori α2 con conseguente aumento della trasmissione Noradrenergica.

– l’inibizione debole della ricaptazione di Noradrenalina, e quindi un’ulteriore aumento di questo neurotrasmettitore nello spazio intersinaptico.

il blocco dei recettori della Serotonina 5HT2C , 5HT2A e 5HT3: con conseguente aumento dell’attività ansiolitica e del ripristino del sonno ma anche del guadagno ponderale

il blocco dei recettori adrenergici α1: con effetto di mitigazione della trasmissione serotoninergica in modo da avere una prevalenza di azione noradrenergica. Inoltre è responsabile di effetti collaterali cardiovascolari quali ipotensione, sonnolenza e vertigini.

il blocco dei recettori H1 dell’istamina con conseguente comparsa di effetti collaterali istaminergici quali sonnolenza e guadagno ponderale.

Le prime tre azioni sono ritenute responsabili dell’efficacia antidepressiva della mianserina, mentre le ultime due degli effetti collaterali. E’ controindicato in caso di infarto miocardico recente, aritmie e malattia epatica grave.

• SARI: Antagonista della serotonina e inibitore del re-uptake della serotonina. Agisce tramite:

il potente blocco dei recettori 5HT2A della serotonina: questo effetto potenzia l’effetto dei recettori 5HT1A responsabile dell’azione antidepressiva.

la lieve inibizione delle pompe di ricaptazione della serotonina

il blocco dei recettori adrenergici α2 con conseguente aumento della trasmissione noradrenergica e quindi responsabile sia dell’azione antidepressiva che degli effetti collaterali cardiovascolari quali ipotensione, sonnolenza e vertigini.

il blocco dei recettori H1 dell’istamina con conseguente comparsa di effetti collaterali istaminergici quali sonnolenza e guadagno ponderale.

L’unico esemplare di questa classe è il TRAZODONE ed è controindicato in caso di infarto miocardico recente, aritmie, malattia epilettica e malattia epatica grave.

• NDRI . Inibitori del re-uptake di Noradrenalina e Dopamina. Inibisce la ricaptazione di Noradrenalina e Dopamina con conseguente aumento delle quantità di questi neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico. L’unico esemplare è il BUPROPIONE. Gli effetti collaterali più comuni sono isonnia, tremore, difficoltà di concentrazione, cefalea, vertigini, agitazione e ansia.



II. STABILIZZATORI DELL’UMORE

Gli stabilizzatori del tono dell’umore sono tutti quei farmaci che esercitano un’azione stabilizzante sul tono dell’umore riducendo le oscillazioni sia in senso depressivo sia maniacale, e svolgono questa loro funzione sia negli episodi acuti che nel prevenire le ricadute. E’ importante considerare come gli stabilizzatori dell’umore funzionano più come controllo che come cura del disturbo maniaco-depressivo dunque nel caso di interruzione del trattamento è probabile una ricaduta.­­­

Attualmente si utilizzano I SALI DI LITIO, alcuni ANTIEPILETTICI e raramente alcuni CALCIO ANTAGONISTI.

1) SALI DI LITIO .

Il Litio è uno dei farmaci più efficaci e più usati nel disturbo bipolare, sia in fase acuta che di mantenimento. Viene somministrato quasi esclusivamente come Carbonato di Litio. Il suo meccanismo d’azione non è ancora ben conosciuto. Probabilmente agisce a vari livelli nei meccanismi di trasduzione del segnale. Inoltre essendo essendo un catione monovalente può mimare parzialmente gli effetti di vari cationi (come Na+ e Ca++).

Lo svantaggio più grande è il basso indice terapeutico per cui è necessario monitorarne continuamente la concentrazione ematica.

Tra le varie peculiarità di questo farmaco, vi è la possibilità di monitorare i livelli plasmatici ed intraeritrocitari (considerati come indicativi dell’ assorbimento del Litio all’interno dei neuroni). Sono riconosciuti come terapeutici livelli ematici compresi tra 0.6-1.2 mEq/l, al di sotto di questo range la sostanza non ha effetto mentre al di sopra compaiono effetti collaterali e tossici. E’ fondamentale quindi il monitoraggio della litiemia, da eseguire ogni 7 giorni all’inizio della terapia, in seguito una volta ogni 1-2 mesi.

I sintomi da sovradosaggio sono rappresentati da:

  • nausea e vomito
  • diarrea
  • tremori grossolani
  • polidipsia e poliuria
  • cefalea
  • edemi alle parti declivi
  • disturbi dell’equilibrio

Il litio esercita anche una lieve azione ipotiroidea per cui è necessario sottoporre il paziente ad un controllo degli ormoni tiroidei prima di iniziare la terapia. Spesso determina un cospicuo aumento di peso, soprattutto nei pazienti in trattamento molto prolungato.

Essendo metabolizzato quasi esclusivamente a livello renale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.

E’ inoltre controindicato in caso di malattia cardiaca e di condizioni di squilibrio sodico come il morbo di Addison. Inoltre siccome il Litio compete con il sodio a livello del tubulo prossimale del rene per il riassorbimento, sono da evitare l’uso contemporaneo di diuretici e variazioni nella dieta che riducono o aumentano l’apporto di sodio alterando il normale assetto elettrolitico.

2) ANTIEPILETTICI

• ACIDO VALPROICO E DERIVATI

Il Valproato di Sodio , farmaco antiepilettico di prima scelta nella terapia del Piccolo Male epilettico, può essere utilmente impiegato nella terapia e nella prevenzione delle crisi maniacali, così come nella terapia dei gravi stati ansiosi, associati o meno a Disturbi dell’Umore.

Il range terapeutico và tra i 50-100 microgrammi/millilitro. In caso di sovradosaggio possono comparire alterazioni dello stato di coscienza quali torpore e sopore, evitabili mediante un monitoraggio dei livelli plasmatici del farmaco.

Esistono varie ipotesi sul meccanismo d’azione del Valproato:

– l’ inibizione dei canali del sodio (Na+) voltaggio dipendenti il che potrebbe diminuire il rilascio del glutammato (un neurotrasmettitore eccitatorio) e di conseguenza la neurotrasissione eccitatoria coinvolta nell’insorgenza della patologia maniacale.

– l’aumento dell’azione dell’acido gammaaminobutirrico (GABA) che è un neurotrasmettitore ad azione inibente.

– la regolazione dei segnali a valle della cascata di trasduzione con attivazione di diversi processi seppur in modo non ancora chiaro.

I derivati dell’acido Valproico sono controindicati in caso di epatopatia attiva e anamnesi familiare di malattie epatiche in quanto sono stati segnalati casi di tossicità epatica in corso di terapia con valproato, in genere nei primi sei mesi e in politerapia.

• CARBAMAZEPINA E DERIVATI. La carbamazepina, farmaco di prima scelta nella terapia delle nevralgie del trigemino e delle epilessie del lobo temporale, si è rivelato un’ottimo composto da impiegare sia nella terapia che nella prevenzione delle crisi maniacali, da solo o più spesso in associazione con Neurolettici e Sali di Litio; nella prevenzione delle ricadute depressive in corso di depressioni ricorrente; nella terapia di sindromi psichiatriche e psicoorganiche caratterizzate da deficit del controllo degli impulsi; nella terapia dei gravi stati ansiosi in alternativa alle Benzodiazepine.

Così come il litio, anche la carbamazepina è dosabile nel sangue. Il range terapeutico viene considerato compreso tra i 4 e i 10 microgrammi/millilitro. Generalmente ben tollerata, la carbamazepina può indurre in seguito a sovraddosaggio accidentale o provocato dal paziente rush cutanei, leucopenia, piastrinopenia, atassia, diplopia e vertigini.

I meccanismi alla base dell’azione farmacologica della carbamazepina sembrano essere dovuti a:

– l’inibizione dei canali del sodio (Na+) voltaggio dipendenti con conseguente inibizione del rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato (Glu);

– il possibile potenziamento dell’azione inibente dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) con meccanismo ancora non ben chiarito;

– la possibile inibizione dei recettori canale per il Calcio (Ca+) e per il potassio (K+) con meccanismo non chiaro, tuttavia tale inibizione sembra essere abbinata ad una riduzione del rilascio di Glutammato.

La carbamazepina viene metabolizzata sia a livello epatico che renale dunque si consiglia di monitorare la funzionalità di tali parametri.

E’ controindicata in caso di anomalie alla conduzione atriventricolare, storia di mielodepressione e porfirie.

• LAMOTRIGINA. In Italia oltre che per l’ epilessia è indicato come terapia di mantenimento nella prevenzione degli Episodo Depressivi nel Disturbo Bipolare.

Probabilmente la sua azione farmacologica viene esplicata attraverso i seguenti meccanismi:

– l’inibizione dei canali del sodio (Na+) voltaggio dipendenti con conseguente inibizione del rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato (Glu);

– la possibile riduzione del rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato (Glu) tramite un’azione sinaptica diretta non ancora conosciuta;

– la possibile inibizione dei recettori canale per il Calcio (Ca+) e per il Potassio (K+) a livello dei neuroni ippocampali ma con meccanismo d’azione ancora non noto.

I possibili effetti indesiderati della Lamotrigina comprendono rush cutanei gravi compresa la Sindrome di Stevens-Jhnson, nausea, cefalea, affaticamento, capogiri, tremori, agitazione, confusione, allucinazione e talvolta il suo uso viene associato ad alterazioni ematiche.

Si richiede particolare attenzione nella somministrazione in soggetti con patologie quali insufficienza epatica e insufficienza renale.

3) CALCIO-ANTAGONISTI

Tali molecole, in particolare il Verapamile, trovano impiego oltre che in ambito cardio-vascolare, nella terapia delle fobie sociali, del disturbo da ansia generalizzata e nella prevenzione e nel trattamento delle crisi maniacali.

Tale trattamento deve essere riservato a quei soggetti che non possono assumere i principi attivi precedentemente presi in esame.



III. ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI

Sono composti che esplicano la loro attività terapeutica nei confronti dei sintomi psicotici positivi (allucinazioni, deliri, agitazione psicomotoria, incoerenza e fenomeni dissociativi) che si verificano nei pazienti affetti da psicosi quali la schizofrenia o il disturbo bipolare, e in alcuni pazienti con sindromi affettive o con patologia cerebrale conclamata (ad es. demenza). Agiscono con minore efficacia sui sintomi negativi quali la depressione, il ritiro sociale, l’appiattimento affettivo e la chiusura autistica.

Le ricerche biochimiche dimostrano che alla base di questi disturbi è presente un aumento della secrezione di monoamine e prevalentemente della dopamina a livello cerebrale. L’azione dei neurolettici consiste appunto nel ridurre l’azione della dopamina bloccando i recettori dopaminergici post-sinaptici con un conseguente effetto nel ridurre il delirio, le allucinazioni, l’incoerenza e i fenomeni dissociativi tipici degli psicotici favorendone il reinserimento sociale. Se assunti da un soggetto non psicotico producono un’estrema indifferenza agli stimoli ambientali e un fortissimo appiattimento emotivo.

Il trattamento con antipsicotici viene consigliato oltre che nel trattamento di un episodio acuto (fase acuta), nella prevenzione delle ricadute (fase di stabilizzazione) e nel mantenimento della remissione o del controllo sintomatologico (fase di stabilità). Dunque il trattamento con antipsicotici è sempre di lunga durata, spesso è necessario prenderli per tutta la vita.

Gli antipsicotici possono essere classificati in 2 grandi classi:

  • TIPICI

  • ATIPICI

1) ANTIPSICOTICI TIPICI

La loro caratteristica farmacologica principale sta nel bloccare i recettori della dopamina D2 a livello delle 4 vie dopaminergiche cerebrali:

  • via mesolimbica

  • via mesocorticale

  • via nigrostriatale

  • via tuberoinfundibolare

Mentre il blocco a livello della prima via determinare l’azione terapeutica, il blocco a livello delle altre vie genera gli effetti collaterali tipici di questi farmaci come :

– la “sindrome deficitaria indotta da neurolettici”: consiste in sintomi secondari (come depressione, ansia, appiattimento emotivo) e cognitivi (decadimento cognitivo);

– I Sintomi Extra-Piramidali (EPS): consistono in disturbi del movimento molto simili a quelli del Morbo di Parkinson (che includono il tremore e distonia ovvero movimenti anomali del viso e del corpo) e acatisia (irrequietezza motoria).

A seguito di somministrazione a lungo termine di antipsicotici atipici si può produrre un disturbo del movimento ipercinetico noto come discinesia tardiva, caratterizzato da movimenti ritmici e involontari del volto, della lingua e della mandibola, e da movimenti degli arti che possono essere rapidi o scattanti o coreiformi (simili a una danza)

– l’iperprolattinemia: un aumento della concentrazione plasmatica di prolattina che è associata a galattorrea (secrezioni dalla mammella) e ad amenorrea (ciclo mestruale irregolare) e può interferire con la fertilità, con la demineralizzazione ossea e inoltre viene associata a disfunzione sessuale e guadagno ponderale

Oltre a bloccare i recettori D2 nelle quattro vie dopaminergiche, i neurolettici tipci hanno altre proprietà farmacologiche quali:

– il blocco dei recettori colinergici muscarinici M1, con la possibilità di effetti collaterali quali secchezza delle fauci, visione offuscata, stipsi e sonnolenza

– il blocco dei recettori adrenergici α1 , abbinato ad effetti collaterali cardiovascolari quali ipotensione ortostatica, sonnolenza e vertigini.

– il blocco dei recettori istaminergici H1 , con comparsa di effetti collaterali quali guadagno ponderale e sonnolenza.

I vari farmaci antipsicotici tipici differiscono in termini di capacità di blocco dei vari recettori con consguente differenza negli effetti collaterali senza differire sostanzialmente nel profilo terapeutico.

Ad ogni modo gli effetti collaterali degli antipsicotici tipici i più fastidiosi sono gli effetti extrapiramidali. Essi dipendono in parte dalle dosi e in parte dal tipo di farmaco e dalla sensibilità del paziente.

In genere gli effetti collaterali si gestiscono con la riduzione delle dosi e con la sospensione periodica del trattamento.

All’ interno di questa classe ci sono numerosi composti che possiamo raggruppare in 8 differenti classi chimiche con differenti attvità sui vari sistemi recettoriali

Classe Composti
FENOTIAZINEALIFATICHE ClorprozaminaLevomeprozina

Promazina

FENOTIAZINEPIPERIDINICHE TioridazinaPropericiazina
FENOTIAZINEPIPERAZINICHE FlufenazinaTrifluperazina

Perfenazina

BUTIRROFERRONI AloperidoloBromoperidolo

Droperidolo

Pipamperone

Trifluoperidolo

DIFENILBUTIL-PIPERIDINE Pimozide
TIOXANTENI TiotixeneZuclopentixolo

Clopentixolo

Flupentixolo

DIBENZOAZEPINE Clotiapina
BENZAMIDI SulpirideLevosulpiride

 

2) ANTIPSICOTICI ATIPICI

Da un punto di vista farmacologico gli antipsicotici atipici hanno la caratteristica di — bloccare sia i recettori dopaminergici D2 più nel sistema mesolimbico in quello extrapiramidale

– bloccare i recettori serotoninergici 5-HT2A a livello delle quattro vie dopaminergiche cerebrali questo stimola il rilascio di dopamina a livello delle diverse vie dopaminergiche in quantità variabile a seconda della quantità di questo sottotipo di recettori presente nella via.

L’antagonismo dei recettori 5-HT2A contrasta l’antagonismo dei recettori D2 della dopamina a livello delle vie extrapiramidali con conseguente riduzione dei sintomi extrapiramidali, della discinesia tardiva e della prolattinemia

Nella via mesolimbica invece l’antagonismo dei recettori 5-HT2A della serotonina non riesce ad annullare l’antagonismo dei recettori D2 della dopamina permettendo così a questi composti di essere attivi sui sintomi positivi della schizofrenia

Oltre ad essere degli antagonisti serotonino-dopaminergici (SDA) alcuni agenti di questa classe interagiscono con molti altri sottotipi recettoriali sia per la dopamina che per la serotonina.

Inoltre sono coinvolti in altri sistemi neurotrasmettitoriali attraverso:

  • il blocco della ricaptazione noradrenergica
  • il blocco della ricaptazione serotoninergica
  • il blocco dei recettori muscarinici M1
  • il blocco dei recettori istaminici H1
  • il blocco dei recettori adrenergici α1 e α2

I vari antipsicotici atipici si differenziano tra di loro in termini di capacità di blocco dei vari recettori.

Una maggiore occupazione dei recettori serotoninergici 5-HT2 rispetto ai dopaminergici D2 conferisce minori effetti extrapiramidali.

Una maggiore occupazione dei recettori adrenergici causa effetti cardiovascolari più pronunciati (ipotensione ortostatica, sonnolenza e vertigini).

Una maggiore occupazione dei recettori muscarinici M1 causa effetti collaterali antimuscarinici ( xerostimia, visione offuscata, stipsi e sonnolenza).

Una maggiore occupazione dei recettori istaminergici H1 può causare guadagno ponderale e sonnolenza.

In generale gli antipsicotici atipici vanno usati con cautela in quei pazienti con malattia cardiovascolare, con anamnesi positiva per epilessia e con insufficenza renali .

Olanzapina e Risperidone sono associati ad un rischio maggiore di ictus in pazienti anziani affetti da demenza.

Gli effetti indesiderati comprendono effetti extrapiramidali in genere lievi e transitori (che rispondono a una riduzione della dose o a farmaci antimuscarinici) e discinesia tardiva nel trattamento a lungo termine. Inoltre possono insorgere con alcuni composti di questa classe iperglicemia e talvolta diabete, effetti ematologici(discrasie ematiche con leucopenia e agranulocitosi), cardiaci e reazioni cutanee. Di rado è stata riportata sindrome maligna da neurolettici. Altri effetti collaterali rari possono essere aumento di peso, senso di instabilità e ipotensione posturale.

Le singole molecole sono:

  • Amisulpiride
  • Aripiprazolo
  • Clozapina
  • Olanzapina
  • Paliperidone
  • Quetiapina
  • Risperidone


IV. ANSIOLITICI E IPNOTICI

I farmaci ansiolitici e ipnotici ( detti anche tranquillanti minori per distinguerli dai tranquillanti maggiori o neurolettici) sono farmaci efficaci nel ridurre l’ansia e nell’ indurre il sonno. Sono i farmaci più usati al mondo dopo gli anti-infiammatori. Tra questi la classe più usata è quella delle Benzodiazepine (BDZ) alle quali possiamo aggiungere il Buspirione, lo Zolpidem e lo Zoplicone.

Ormai in disuso per l’induzione del sonno sono i Barbiturici a causa della grave tossicità legata all’abuso.

1) BENZODIAZEPINE

Le benzodiazepine agiscono facilitando l’azione dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA), il più importante neurotrasmettitore endogeno con funzione inibitoria del SNC.

Hanno diverse proprietà:

  • ansiolitiche
  • anticonvulsivanti
  • ipnoinducenti
  • miorilassanti

Il GABA può legarsi a due tipi di recettori: GABA-A e GABA-B. I recettori GABA-A sono quelli su cui agiscono le benzodiazepine.

Il legame delle benzodiazepine col sottotipo recettoriale GABA-A determina un’apertura più frequente dei canali del cloro con conseguente maggiore iperpolarizzazione e maggiore inibizione dell’attività neuronale.

Il tempo di insorgenza dell’ effetto ansiolitico delle benzodiazepine è in genere di 30 minuti. Tuttavia mentre inizialmente sono molto efficaci nel ridurre i sintomi dell’ansia, il loro utilizzo è associato all’insorgenza di tolleranza con una diminuzione di efficacia nell’arco di 4-6 settimane.

In generale l’uso terapeutico di una benzodiazepina dipende dalla sua emivita:

le benzodiazepine con un tempo di emivita lungo e che diffondono rapidamente nel cervello presentano attività anticonvulsivante, quelle con emivita breve sono più utili come ipnotici mentre quelle con emivita lunga vengono utilizzate come ansiolitici.

Il più comune sistema di classificazione delle Benzodiazepine è in base al tempo di emivita plasmatico:

Classe Composti
Emivita lunga
Diazepam
Clordesmetildiazepam o Delorazepam
Nordazepam
Clordiazepossido
Prazepam
Flurazepam
Clobazam
Quazepam
Estazolam
Halazepam
Medazepam
Emivita intermedia
Bromazepam
Clotiazepam
Etizolam
Nitrazepam
Flunitrazepam
Clonazepam
Cinolazepa
Emivita breve
Alprazolam
Lorazepam Lormetazepam (Noctamid)
Oxazepam
Clotiazepam
Ketazolam
Loprazolam
Temazepam
Tetrazepam
Emivita ultrabreve
Brotizolam
Midazolam
Triazolam

Le benzodiazepine sono controindicate nel caso di depressione respiratoria, marcata debolezza dei muscoli coinvolti nella respirazione compresa miastenia grave instabile; insufficenza polmonare acuta; sindrome dell’apnea notturna; insufficenza epatica grave; psicosi croniche.

Gli effetti indesiderati più comuni a carico del SNC comprendono:

  • sonnolenza e disturbo della concentrazione il giorno successivo
  • confusione e atassia
  • amnesia
  • aumento paradosso dell’aggressività
  • sindrome da sospensione caratterizzata da ansia , disforia, tremori, iperidrosi, cefalea e tachicardia

Occasionalmente si possono verificare disturbi visivi, cefalea, vertigini e tremore.

Altri effetti collaterali associati alle benzodiazepine possono essere debolezza muscolare, dipendenza, ipotensione, variazione della salivazione, disturbi gastrointestinali, variazioni nella libido, incontinenza, ritenzione urinaria.

La sospensione da BDZ deve sempre essere effettuata in modo graduale per non incorrere nella sindrome da sospensione.

2) BUSPIRONE

Il Buspirone appartiene alla famiglia degli Azapironi ed è una molecola ad azione prettamente ansiolitica, non presentando effetti anticonvulsivanti e miorilassanti, nè un sostanziale effetto sedativo. Funziona come agonista parziale dei recettori serotoninergici 5-HT1A sia a livello pre che post-siaptico nell’ipocampo. Probabilmente gli effetti presinaptici sonocorrelati con l’attività ansiolitica del Buspirone mentre l’interazione coi recettori post-sinaptici è correlata agli effetti collaterali quali nausea e vertigini.

La latenza d’azione è di circa due settimane dunque risulta inadatto a quei pazienti nei quali sia necessario un rapido contenimento della sintomatologia ansiosa, mentre sembra più adatto al trattamento a lungo termine per la sua scarsa propensione a creare fenomeni di dipendenza o comportamenti di abuso. Inoltre, a differenza delle benzodiazepine che possono dare fenomeni di tolleranza, il buspirione sembra mantenere gli effetti terapeutici anche dopo un’anno di trattamento.

3) ZOPICLONE E ZOLPIDEN

Come le benzodiazepine agiscono potenziando la trasmissione GABA-ergica, ma attraverso vie diverse. Hanno attività ipnoinducente tant’è che vengono utilizzati per il trattamento a breve termine dell’insonnia. L’uso a lungo termine può dar luogo a dipendenza e tolleranza.

Gli effetti collaterali più comuni sono: gusto metallico o amaro, nausea e vomito, secchezza delle fauci,emicrania e affaticamento.